3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

!	201
участврегуляцииклеточногоютростафункций.Так100%
испытуемчувстметодывительныехявляютнизкихтитрах	на,хотяименноэти
аутоанпроосновноготибелктеламиели
иммуноглобу,приихизбытке,обусрядпроявленийиныавливают	.
аллергическэнцефаломиелитаго
Избыткалияионов,с здающпримассцитолизейсявном
илидлительнойануриинарушаетпрограмавтоматизмы, ные	сисердцатемыиведеткаритмии.
связрапроводящейнныеботой
Особыйинтереспредставляетмимикрияклеточныхсигналов,
когдарецептор,контровключениетехиныхлирующий
программ,стимуилиб окируесянешсигналомт, тнымся	аторный
ошибочноприняклезагтымкойрилимедиональный
стимул.

Иммуннсистемаоргпородунизмаясвоейдеятельности создаетраспознающиемолекулы, [115] комплементарныетемили инымструктурам:иммунповерхностныеглобулины лимфоцитарнсвязанныерецепторы.Поэтомуситуации, мимси,гналовкрией какправи,вовиммуннуюлекаютосистему

чащевсегоридетчьвырабаут,иммуноантителткеогически коптеилирующиныегорилмедиаторыоныхспособных связыватьсясоответствующимирецептора.Этотфено ен

известенкаксоздание иммунологическогоимиджа тогоилииного сигнала.Онучаствуетпатогенеземножествааутоиммунных заболеваний( рис. 13).

!

202

Так, при болезни фон Базедова (диффузный токсический зоб) клетки щитовидной железы усиленно растут и размножаются (гиперплазия) и усиленно синтезируют тироксин и трийодтиронин (гиперфункция), несмотря на то, что содержание естественного стимулятора тироцитов — тиротропного гормона гипофиза — у подавляющего большинства пациентов понижено или нормально.

В 1956 году новозеландские ученые Д. Эдамс и X. Пьюрвз установили; сигнал стимулирующий тироциты, содержится в гамма- глобулиновой фракции сыворотки больных и [116] назвали этот, отличный от тиротропного гормона агент «длительно действующий стимулятор щитовидной железы » или LATS (по первым буквам английского наименования).

Впоследствии было доказано: что тиростимулирующая активность присуща иммуноглобулинам G, направленным против рецептора ТТГ. Аутоантитела против ганглиозидной части рецептора оказались в состоянии усиливать синтез тироидных гормонов: а аутоантитела против его белкового компонента — стимулировать рост железы.

Обнаружено, что аутоантитела к рецептору ТТГ возникают у некоторых индивидов после инфекции микроорганизмом Yersenia enterocolitica (Л. Харрисон, 1984).

Иерсения располагает антигеном, аналогичным тиротропному гормону. При попадании микроба в организм развивается иммунный ответ и вступают в действие закономерности идиотип- антиидиотипической регуляции. Наряду с продукцией антител, распознающих антиген микроорганизма (рис. 13,I) начинают вырабатываться так называемые антиидиотипические аутоантитела (AI). Для этих иммуноглобулинов мишенью являются активные центры антимикробных антител. Легко заметить, что если антитела первого порядка комплементарны микробному антигену, то антиидиотипические аутоантитела могут представлять из себя зеркальные иммунологические копии антигена, вызвавшего первичный иммунный ответ. В рассматриваемом случае первичным антигеном был ТТГ-подобный пептид микробного происхождения, следовательно, антиидиотипические аутоантитела будут обладать

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

!

203

связывающспособностя,подобныимиротго.мирмоопному Этоделаетихфальшивысигналадлярецепттиротропногом ров гормонавклеткахщитовиднойжелезы.

Антииммунныйдиотипическийответ				— этон рмальное
явл,нениеобходидлярегуляциииммосущоеунтествленията
такихфункций,какиммунологическаяпамятьопосредованная		«Иммунныйответ»		)Однако. при
супрессиясм,ниже( раздел
избыточносильномплохоотрегулантированномидиотипическом
ответевознявленияиммунологическойкаютмимикриисигналов,
описанныевыше.Жертвойтакойиммунологическойимитации
могутбытьнетолького	рмональныерецепторы,ноирецепторы			-адренэргических
нейромедиаторов.Так,прииспользованииβ
бронхолитд еченябронхиальнастмыяковунекоторыхй
больныхобразуютсянетолькоантитела,направленныепротивэтих					ыпротив
ле,кагапрск,ноантиидиотипенов
антилекарственныхантител.Антиидионепредс ипыавляют				— слишкомужвелика
идеальнойкопиимолекулыбронхолитика
разницамеждухимичесстроенлекарстваиполипептиднымием					—
цепямиантитела.Поэтомуоникакнекачественнаяотмычка
входятзамо	чнуюскважину,нозамканеотк.Врываютезульате			2-
антиидиотипическиеиммуноглобулинымогутблокироватьβ
адренагладорецепкомышечныхлебртикпрациентов
делаетрезикдействиюятентброн.Пымходобныйлитиков			звития астматическогостатуса
механизмможетлежатьвосновера
— длиительногояжелогоприступабро,нкупируемогохоспазма
обычнымибронхолитиками.
Антиидиотиблокирующаутоанпроическиетителав
никотин-холинэргическогорецептораобуславливутратутонусают
скелетныхмышцпри	тяжелоймиастении .Былиобнаруженыдаже
антитела-имитаторыбензапиренаприх мическканцерогенезе. м				-
Болееподробнозаболев,связан нрушныеидиотипяниями
антиидиотипическвзаимодействрассматриваютсянижеглавехй		.
«Аутоиммунитетаутоаллергия»
Поразприпатогеннойтельныммероммимикриисубстратов
служитдейснекоторыхантиметаболитоввие,например,			-меркаптопнаклетк. урина
высокоэффективногоцитостатика6

!

204

Располагая сульфгидрильной группой, меркаптопурин выигрывает конкуренцию у естественных субстратов гипоксантинфосфорибозилтрансферазы — гипоксантина и гуанина, так как его включение в строящиеся нуклеотиды энергетически сравнительно выгодно. Вместе с тем, мимикрировавший меркаптопуриновый [117] нуклеотид инактивирует фосфорибозилпирофосфат-амидотрансферазу, что приводит к блоку уже на следующем этапе биосинтеза нуклеиновых кислот и нарушает осуществление клеточного цикла.

При печёночной коме, вследствие нарушения метаболизма индоловых соединений в печени, образуется ложный нейромедиатор октопамин, нарушающий, в качестве фальшивого сигнала, работу мозга, что ведет к извращению сна и бодрствования, хлопающему тремору и другим нарушениям.

НАРУШЕНИЯ РЕЦЕПЦИИ СИГНАЛОВ

Даже при адекватной сигнализации клетка не в состоянии ответить должным образом, если она «слепа и глуха» по отношению к данному сигналу. Именно такая ситуация создается при отсутствии или дефиците рецепторов, соответствующих какому- либо биорегулятору. Избыточная активность (чувствительность) тех или иных рецепторов также способна привести к патологическим последствиям.

Одно из самых распространенных среди европеоидов наследственных заболеваний — семейная наследственная гиперхолестеринемия. Патологический ген в некоторых популяциях Европы и Северной Америки встречается у одного из каждых 50 индивидов. Болезнь, имеющая, согласно классификации ВОЗ, наименование— гиперлипопротеинемия второго типа, подтип «А», проявляется ранним атеросклеротическим поражением сосудов и обусловливает большинство случаев раннего инфаркта миокарда.

Патогенез столь распространенного и тяжелого нарушения связан с дефектом белка-рецептора, ответственного за распознавание клетками сосудистой стенки и некоторых других тканей и органов белкового компонента липопротеидов низкой и

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

!	205
оченьнизкплотностий	— апопротеина В( рис. 14).

Рис. 14Рецепторный. дефекткакосновапатологическогопроцесса.
ЛПНП — липопротеидынизкойплотности;
R — рецепторапо		-В/Е;	дственнаягиперхолестеринемия;ХН	- холестерин.
ГЛПаII	— семейнаянасле

СоглБраунуиГольдштс,внормклеткисосудистоййну	-
стенкипоглощаютЛПНПиЛПОНПпутемрецепторно
опосредованногоэндоц.СтирецепторамуляциятозаапопротеинаВ	липопротеиды,
ведетквключениюклетке,поглощающей
метаболзащитныхпрограмм,предоческихтраняющих
холестериновойперегрузки.Послестимуляциирецептора
понижасинтсобствехолесзтся,акнноготиверегоизируетсяна
этерификациядренажмеха,спосныеизмыобратномуствующие
транспорту холес.Притсутствииеринаилинедостаточной
экспрессиирецепторовхолестеринсодержащиесубвсеравнотраты
проникнутвклеткунеспецифически,благодаряслиянию
липопротеиднойчастицыплазмембраныатической.Клетки,	[118] кизбытку
лишенныевозможностиадаптироваться
холеспуиспользованиятемринатиповых,рецепторно	-зависимых
программ,подверэтигаютсяегрузкесубс.Отвератомная
реакциявыражаетсяпролиферациипенистойтрансформации
гладкомышечныхэлемент,фибрмакрофаговбластовстенки
сосуда,пытутилющ« »избытокхозсялестеринаватьдля
построенияновообразованныхмембран.Вследствиеэтого
формиатеросклеротуетсяпоражение. ческое

!

206

Интересно, что не только наследственный дефект, но и приобретенный дефицит данных рецепторов (например, при избыточном длительном потреблении насыщенных жиров и холестерина) ведет к сходной неадекватной реакции клеток.

Избыточная активность тех или иных рецепторов также патогенна.

При развитии инсульта гибель нейронов от гипоксии сопряжена с избыточной стимуляцией рецепторов глютаминовой кислоты. Можно допустить, что адаптационный смысл этого состоит в усилении генерации окиси азота (NO) — сильного сосудорасширяющего медиатора, регулятора адгезии нейтрофилов и активности циклооксигеназы, повышающего, к тому же, содержание цГМФ в клетках и резистентность НАДФН- диафоразоположительных нейронов, которые ее производят, к свободно-радикальному повреждению. Однако, рецепторы, находясь в состоянии перманентной активации, обуславливают избыточный входной ток кальция в клетку, и это ведет к повреждению и некробиозу нейронов. (см. ниже). К тому же, избыток окиси азота повреждает нейроны, не располагающие НАДФН-диафоразой и не вырабатывающие NO, так как этот метаболит ингибирует один из ферментов цикла Кребса — аконитазу. Образуемые при работе нитроксидсинтазы активные метаболиты кислорода могут формировать вместе с NО пероксинитрит (ООNО). Это соединение вызывает повреждения ДНК и ковалентные модификации белков в клетках, что, в конечном итоге, запускает программу клеточной гибели — апоптоза.

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ПОСТРЕЦЕПТОРНЫХ ПОСРЕДНИКОВЫХ

МЕХАНИЗМОВ

Даже при адекватной сигнализации и правильном распознавании сигналов клеточными рецепторами клетки не в состоянии подключить надлежащие адаптационные программы, если отсутствует передача информации от поверхностной мембраны, где располагается большинство рецепторов, представляющих клеточную «клавиатуру» или панель управления — внутрь клетки.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

!	Генетическопределяющиепрограммы, диапазонхарактер			207
реагирнахованиядятс			явядрегеном( )ицитоплазмеплазмон( ).
	Управляющиесигналы			— напр,гориантителамероны		—
споспровбныклетокикавнутрьутрьдажеихядер,				рецептэндоцитозарного	иоткрывая
используямеханизмы
Дискриминаторыядерныхпорпомощьюособыхсигнал						ьных
последовательностей,присутствующихмолекулах(					рис. 15).
Од,внутриклеточноеакопронб кновениеорегуляторовтребует
некотороговремени,поэтомуихпрямыевн триядерные
внутриклеточныеэффе			ктынотсроченныйсятхарактер.Так,
морфогедействиеинсулина,опосредетическованное
проникгормонав кловутрьиихеядертокнием,требует		— менеенесколькихчасов.
значительныхсроков

Рис. 15Кроличьи. антителакдезоксирибклетонуклеопротеиду		ккорковоговещества
надпочечниковкрыспрониinядраvivoаютлеток		-мишенейчерез45мин.после
внутривеннойинъ.Р непрямойакцммунофлуоресценциипо
Кунсу-Каплану(A.	Ш. Зайчиксоавт. 1988)

Быстрый,непосредственныйответклетокнахими	ческие
сигналы,которыйчастоиграетрешающуюрольвадаптации,для
биорегуляслюбойхимическойтруктуройоровопосредован

!

208

поверхностными рецепторами и пострецепторными передаточными механизмами.

Дефекты в функционировании этих внутриклеточных посредников приводят к разнообразным повреждениям клеток. О. Хехтер и А. Калек рассматривали гормоны и другие химические биорегуляторы в духе структуральной лингвистики, как лексические, а не метаболические единицы, и подчеркивали, что их химическая структура «не дает ключей к пониманию [119] паттернов их действия», из-за чего приходится принять, что специфичность их эффектов, в значительной мере, определяется на пострецепторном уровне, так же как смысл фразы не сводится к отдельным словам, а зависит от их синтаксического соединения (1974). Гормон — не просто сигнал, а кодовый символ, открывающий в клетке некий «домен» процессов, причем отдельные процессы могут входить в разные домены (Дж. М. Томкинс, 1975). Так, АКТГ, действуя на свой рецептор, вызывает усиление стероидогенеза в адренокортикоцитах, но в β- клетках островков Лангерганса то же самое молекулярное взаимодействие интерпретируется как сигнал к активации синтеза инсулина. Сигнал расшифровывается по-разному различными клетками, из-за различии в пострецепторных механизмах его обработки, что в классической эндокринологии уже давно подразумевалось в виде концепции пермиссивного действия гормонов (см. выше). Сложность и проработанность ответа клетки на символ не задана в простой химической структуре гормона, а определяется информационными ресурсами генома (Ф. Ю. Йейтс, 1982).

По современным представлениям, механизмы, опосредующие внутриклеточную передачу сигнала, разнообразны и представляют собой не альтернативные пути с противоположными эффектами, как считали ранее, а скорее единую сложную сеть с несколькими, практически всегда взаимодействующими звеньями.

Большинство химических сигналов в клет-ке опосредуется с участием особых гетеротримерных молекул — так называемых гуанозинтрифосфатсвязывающих белков (или G-белков). Эти передатчики занимают поистине ключевое положение в обмене

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

!

209

информациеймеждупове егуляторнымхностнымаппарато клет,потомучтокспособныниинтегрироватьсигналы, восприниманесколькимиразличнымицепмые,вответорами

наопределенный ецепторно-опосредованныйсигналмогут включмножествораэффекторныхтьзныхпрограмм,вводя дейссеразличныхтьвиевнутриклеточныхмодуляторов.

G-белкимыможемупоадобитьаптеру,сопрягающему						—
определенныеактс мплексамиклеточныхответов
реактонасм.(вышеразделиРеактив« орга»),прниостьзмачем						-
наборреакций,вводимыхдействответнастимуляциюекакого
рецепто,вомногом,опртемеделяа,какиется						-
мембранноэффекторысопрконкретнымвяженызанныеG
белком.
Средиэтихвзаимодейству					ющихэффекторовглавныероли	[120]
играютаден, латциклазыонныеканалыфосфолипазы.
Покарецнзаняте,пторG					-белоксоединеностаткомГДФ
предсизсебятримеравизл,бьфаяета					-гаммасубъединиц.
Послесвязываниясигнамолрецепторьнойкулы						ом,ГДФ
диссоциируетзамещанаГТФ,чтоведеткотсоединениютсяG						-
белкаотрецептора,			-субъединицы — отβγ,послечегоа			-ГТФ-
комплексисвободнаяβγ					-субъедактивируютилн( ца
инактив)разлвнутриклруютчныепосре.Подточныеники					-субъединицыГТФрасщепляется,
влияниемГТФ	-азнойактивности					-
комплексГДФ	-αинактивируетсяреассоциируетβγ
кампонентомтримера(			рис. 16).
При псевдогипопаратирозе из-занаследственноймутациигена
одногоизG	-белков(Gsa)имеетсянарушениевработеэтого
пострецепторногосопрягающегомеханизма,врезультатеклетки						-стимуляторам
становятрезистенткразличнымсигя алам					-гормону.Механизмможет
аденилатциклаз,особенно,парат
заключатьсяуразныхпациентовде					фицитеилиGsaв
неспособностиегоа		-субъединицыдиссоциироватьГДФ.

!

210

Рис. 16. Некоторые пути пострецепторной передачи сигналов в клетке через систему G-белков.

Н — гормон; R — рецептор;

α, β, γ — субьединицы G-белка; пкА, пкС — протеинкиназы; ФЛИП С — фосфолипаза С;

ФИДФ — фосфатидилинозитолдифоссфат; ДАГ — диацилглицерин; ИТФ — инозитолтрифосфат; Ф — фосфат.

Передавая рецепторный сигнал внутрь клетки, G-белки усиливают активность аденилатциклаз, образующаяся цикло-АМФ может напрямую открывать ионные натриевые каналы, а также запускает путем диссоциации каталитическую субъединицу протеинкиназ А. Протеинкиназы А расщепляют АТФ и

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/